尿路上皮癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤之一,90%的尿路上皮癌發生于膀胱[1]。人表皮生長因子受體2(HER-2)在尿路上皮癌的發生發展中起重要作用,但是單純HER-2單抗類藥物和抗HER-2酪氨酸激酶抑制劑在轉移性HER-2過表達尿路上皮癌中并未顯示出顯著的臨床療效,而研究顯示抗HER-2抗體偶聯藥物(ADC)能夠給HER-2過表達(IHC 2+和3+)局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者帶來顯著臨床獲益[1],進一步研究發現其聯合免疫檢查點抑制劑可以大幅提高有效率[2]。山東省立醫院寧豪教授分享1例HER-2過表達特殊變異亞型尿路上?癌合并“冰凍盆腔”病例,患者經ADC聯合PD-1單抗新輔助治療后順利完成手術,術后病理示由術前cT4b降期為ypT1。術后采用ADC藥物聯合PD-1單抗維持治療半年。目前患者總生存期(OS)已經超過16個月。【腫瘤資訊】將病例診療過程整理如下,并特邀山東省立醫院呂家駒教授對病例進行點評,以饗讀者。

病例介紹

患者63歲男性,既往體健,吸煙史40余年。

患者于2022年2月底無誘因出現“尿頻、尿急、尿痛”膀胱刺激癥狀,癥狀進行性加重,抗炎治療無效;患者快速出現“下腹部疼痛不適、腹肌僵硬”癥狀,夜尿增加至30余次。2022年3月8日患者就診于當地醫院,泌尿系超聲提示:膀胱充盈?佳,膀胱壁厚、?糙。CTU示:雙腎輸尿管(-),膀胱充盈?佳,前壁增厚,最厚處約3cm,邊緣?糙,周圍脂肪間隙模糊(圖1)。盆腔MR示:膀胱充盈?佳,壁明顯增厚,最厚處約2.7cm,邊緣?糙,周圍間隙模糊,盆腔內及下腹部周圍軟組織腫脹(圖2)。膀胱鏡檢查示:膀胱攣縮容量縮?,膀胱右前壁增厚,粘膜濾泡樣隆起。活檢病理示:低度惡性潛能未定尿路上?腫瘤,局部上?增?活躍。

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圖1 2022年3月外院CT

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圖2 2022年3月外院MR

2022年3月17日患者轉入我院,尿脫落細胞學檢查示:查?可疑癌細胞。患者下腹僵硬似“板狀腹”,疾病進展迅速,血肌酐(Cr)快速升高,因尿量減少,尿頻癥狀得以緩解。

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2022年3月20日晨Cr:584.35 umol/L↑,擬膀胱鏡下置雙J管。膀胱鏡下見:膀胱容量<40ml,膀胱粘膜增厚,均呈濾泡樣隆起改變,雙側輸尿管?未能窺及,?法置管(圖3),遂超聲引導下行雙腎穿刺造瘺置管引流。2022年3月21日晨復查血 Cr將至179.46 umol/L↑。

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圖3 2022年3月本院膀胱鏡

2022年3月21日于全麻下擬行腹腔鏡下膀胱全切+尿流改道術。?術中情況: 在全麻多次追加肌松情況下,下腹壁仍堅硬如石;氣腹壓升高至20mmHg下腹及盆腔空間仍狹小;整個下腹前壁及盆腔呈“冰凍”?盆改變(圖4)。決定曠置膀胱,僅?雙側輸尿管?膚造?,然后改截?位?診斷性電切。2022年3月25日電切病理示:(膀胱腫瘤)浸潤性尿路上?癌,?級別(淋巴瘤樣和漿細胞樣變異型),脈管內查?癌。免疫組化示:GATA-3(+),P40(+),P63(+),HER-2(2+), CK(AE1/AE3)(+)。PD-L1(22C3)陽性綜合評分CPS< 1,陰性。

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圖4 2022年3月?術中情況:無法辨認臍動脈、輸精管等解剖標志

患者目前分期考慮為:cT4bN0M0。2022年3月31日我院泌尿腫瘤MDT團隊對該病例進行了充分討論:①考慮疾病進展迅速,應盡快啟動全身系統治療;②患者剛經歷了急性腎衰,化療耐受性差;③根據文獻報道的漿細胞樣變異型尿路上皮癌的免疫微環境及HER2的表達特點,結合該患者HER-2(2+)表達情況,認為抗HER-2ADC藥物聯合PD-1單抗是潛在的有效選擇。遂于2022年4月1日開始替雷利珠單抗每三周一次 + 維迪?妥單抗每兩周一次的系統治療。治療過程中,患者耐受性良好,無SAE發生;每月復查全腹部及盆腔CT提示:膀胱周圍間隙逐漸改善;腹壁?腫逐漸改善;同時患者腹壁僵硬及下腹疼痛癥狀也逐漸消失。

在經歷了維迪?妥單抗7個周期+替雷利珠單抗6個周期治療后,患者查體示:下腹平軟,僵硬“板狀腹”表現已完全消失。2022年7月15日復查盆腔MR與2022年3月盆腔MR片相比,膀胱周圍間隙顯著改善,盆腔內及下腹部周圍軟組織腫脹顯著改善(圖5)。患者療效評價:臨床部分緩解(cPR)或臨床完全緩解(cCR)狀態。經院內及院際MDT討論后于2022年7月28日再?腹腔鏡下膀胱全切術(圖6),順利將病變膀胱切除(圖7)。術后病理示:由術前cT4b降期為ypT1(圖8)。

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圖5 治療前和治療后MR對比

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圖6 2022年7月?術中情況:可辨認臍動脈、輸精管等解剖標志

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圖7 大體病理標本

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圖8  術后病理結果

經再次院際及院內MDT討論,決定予以患者術后半年的維持治療。患者于2022年8月29日開始接受替雷利珠單抗+維迪?妥單抗每三周一次的維持治療。患者?前已結束維持治療半年,持續影像學隨訪無復發。

病例點評

該患者是一例cT4bN0M0的浸潤性漿細胞樣尿路上?癌患者,HER-2表達陽性(2+),PD-L1表達陰性。患者第一次手術因“冰凍盆腔”無法實施膀胱全切,采用維迪西妥單抗聯合PD-1單抗新輔助治療七個周期后成功實現降期,順利完成腹腔鏡下膀胱全切術,術后采用ADC藥物聯合PD-1單抗維持治療半年。維迪西妥單抗聯合PD-1單抗圍手術期治療取得了突出療效,目前患者無復發生存(RFS)已經超過12個月,還在持續隨訪中。

以順鉑為基礎的化療方案是肌層浸潤性膀胱尿路上皮癌的標準新輔助治療方案[3],但是含鉑化療毒副作用大,據報道新輔助化療在肌層浸潤性膀胱癌患者中的總體應用率不到20%[4],亟需尋找更加安全高效的圍手術期治療方案。維迪西妥單抗是我國自主研發的抗HER-2ADC藥物,在探索其聯合PD-1單抗用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者的安全性和活性的RC48-C014研究[2]中,所有患者確認的客觀緩解率(ORR)為73.2%,完全緩解(CR)率為9.8%,疾病控制率(DCR)為90.2%,中位無進展生存期(PFS)為9.2個月,2年OS率為63.2%。亞組分析顯示,維迪西妥單抗聯合PD-1單抗一線治療的ORR達到76.0%;HER-2 IHC 3+/2+、IHC 1+和IHC 0人群的ORR分別為83.3%、64.3%和33.3%。且聯合治療的安全性可控。該研究結果表明,維迪西妥單抗聯合PD-1單抗能夠給HER-2過表達的尿路上皮癌患者帶來臨床獲益,不受PD-L1表達限制,且HER-2低表達及陰性患者也能從聯合治療中獲益。基于RC48-C014研究結果,《中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌診療指南(2023)》[5]將維迪西妥單抗聯合PD-1單抗納入一線治療推薦,并推薦所有局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者進行常規HER-2檢測。

RC48-C017研究[6]是一項開放、單臂、II期多中心臨床研究,旨在評價維迪西妥單抗聯合PD-1單抗在肌層浸潤性膀胱癌圍手術期治療中的療效和安全性,研究計劃入組40例既往未接受過系統治療的cT2-T4aN0-1M0期肌層浸潤性膀胱癌患者,研究者確認的HER-2表達為IHC 3+/2+、1+。在新輔助治療階段,使用維迪西妥單抗聯合PD-1單抗治療6周期(Q2W),隨后進行膀胱癌根治性手術。完成了膀胱根治性術后,繼續進行輔助治療,直至疾病進展,或者出現患者無法耐受的不良反應為止。主要研究終點為病理完全緩解(pCR)率,次要終點為病理緩解率(yp≤T1N0)、ORR、1年無病生存(DFS)率、OS、不良反應等。目前研究正在進行中,期待能夠取得突破,為廣大尿路上皮癌患者提供更優的圍手術期治療策略。

參考文獻

[1] 中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會, 中國臨床腫瘤學會尿路上皮癌專家委員會.?中國尿路上皮癌人表皮生長因子受體2檢測臨床病理專家共識[J]. 中華腫瘤雜志, 2021, 43(10):1001-1006.

[2] Sheng XN, et al. 2023 ASCO, Abstract 4566.

[3] 中華人民共和國國家衛生健康委員會. 膀胱癌診療指南(2022年版).

[4] 趙罡健,沈沖,吳周亮等.免疫檢查點抑制劑在肌層浸潤性膀胱癌新輔助免疫治療中的研究進展[J].現代泌尿外科雜志,2022,27(08):700-706.

[5] 中國臨床腫瘤學會(CSCO)尿路上皮癌診療指南(2023).

[6] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05297552.

來源:腫瘤咨詢